1935年9月起，蒋介石又调集130余团兵力“围剿”红2、红6军团。他与任弼时等决定率部转移，于11月从桑植刘家坪出发，开始长征。1936年初进入贵州乌蒙山区后，面对国民党军的包围，采取同敌人兜圈子的战术，转战千里。3月下旬跳出包围圈，进占贵州西南部的盘县、毕节地区。月底收到红军总司令部命令红2、红6军团北上与主力会合的电报，遂率部西进，于4月下旬从滇西石鼓、巨甸渡过金沙江，进入西康(今分属四川、西藏)。7月初在四川甘孜与红四方面军会师。根据中央电令，红2、红6军团及红32军合编为红二方面军，他任总指挥。此间，与朱德、刘伯承、任弼时、关向应等一起，对张国焘的分裂活动进行了斗争。下旬，率部与红四方面军共同北上，10月在甘肃静宁以北的将台堡(今属宁夏)与红一方面军会师。11月指挥所部参加山城堡战役。

抗日战争爆发后，任八路军第120师师长，与政治委员关向应率部开赴晋西北抗日前线，在雁门关等地打击日军。在作战中坚持独立自主的方针，放手发动群众，开展游击战争。1938年3月指挥所部歼日伪军1500余人，先后收复宁武、神池等7座县城，巩固和扩大了晋西北抗日根据地。同年秋，以主力一部组成大青山支队，挺进绥远(今属内蒙古)开辟大青山抗日根据地。12月率师主力东进冀中，挫败日伪军对冀中抗日根据地的多次围攻，所部也从到冀中时的6000余人扩大到2.1万人。1939年4月指挥齐会战斗，与日军激战三昼夜，虽中毒负伤仍不下前线。9月率部北返途中指挥陈庄战斗，歼日伪军1200余人。1940年2月回到晋西北，任晋西北军政委员会书记。5月领导军民挫败日伪军2万余人的大“扫荡”。8月指挥所部和中共领导的山西新军一部参加百团大战，予日伪军以沉重打击。11月任晋西北军区司令员。领导军民进行反“扫荡”、反“蚕食”、反“治安强化运动”的斗争。1942年起任中共中央西北局常委、晋绥军区司令员、陕甘宁晋绥联防军司令员，兼西北财经委员会副主任。面对日军和国民党顽固派的经济封锁，他领导军民自力更生，提出“一手拿枪，一手拿锄”的口号，派359旅到南泥湾屯垦，使部队基本实现自给；开煤矿、办商业增加收入，自办银行稳定金融，统一边区财政，实行盐和土特产品统销制度，克服了根据地的经济困难，打破敌人封锁，度过抗日战争的艰苦阶段。同年冬领导军民开展“把敌人挤出去”的斗争，摧毁日伪军大量据点和“维持会”，逐步把敌人挤回到交通线附近，并挫败日伪军多次“扫荡”，保障了党中央和陕甘宁边区的安全。1944年秋起，指挥晋绥军区部队展开攻势作战，由局部反攻到全面反攻，收复大片国土。1945年在中国共产党第七次全国代表大会上当选为中央委员。

日本投降后，率部挺进绥南，协同晋察冀野战军发起绥远战役，收复被国民党军强占的丰镇、集宁等城镇。1946年7月指挥晋北战役，攻克朔县(今朔州)、宁武、繁峙等8城，歼国民党军阎锡山部8600余人。1947年3月，国民党军向陕甘宁边区发动重点进攻时，再任陕甘宁晋绥联防军司令员，并兼西北财经办事处主任。在天灾、地瘠、民贫等困难条件下，指挥所属15个军分区的地方部队和民兵，积极配合彭德怀指挥的西北野战军作战，保障中共中央后方基地的安全，同时负责整个西北战场后方工作和根据地建设。他集中党政军民的力量，千方百计为前方筹集经费、粮草、被服、弹药，不断组织新的兵团开赴前线，保障了西北野战军挫败国民党军重点进攻并转入外线实施战略反攻。1948年6月任中共中央西北局第二书记，9月兼任西北军政大学校长。1949年2月任西北军区司令员。11月率第18兵团翻越秦岭进入四川作战，以“先慢后快”的作战方针协同第二野战军发起成都战役，采取政治攻势和军事包围相结合的策略，迫使国民党军主力裴昌会兵团投降，解放西南广大地区。

1950年2月任中共中央西南局第三书记、西南军区司令员。在西南局统一部署下，领导对国民党军起义、投诚部队和被俘人员共约90万人的整编及改造工作，指挥部队肃清国民党残余武装和土匪85万人，恢复工农业生产，稳定了西南局势。同年6月指挥进藏部队解放昌都，歼灭藏军主力，打开进藏门户，促进了西藏的和平解放。1954年6月起先后任中央人民政府人民革命军事委员会副主席、国防委员会副主席、国务院副总理、中共中央军事委员会副主席。1955年9月被授予一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1956年在中共中央八届一中全会上当选中央政治局委员。1960年任军委国防工业委员会主任。多次到基层调查研究，狠抓军工产品质量，尤其重视飞机的生产。强调自力更生发展国防工业，完善国防工业体系。1963年9月起主持军委日常工作。强调党对军队的绝对领导，加强军队党的建设和政治思想工作；重视战备训练和民兵工作，大力倡导群众性练兵活动；关心和指导军工生产、军队屯垦和军事院校等工作，对人民解放军现代化、正规化建设作出了重要贡献。

他从1952年起兼任国家体育运动委员会主任，是新中国体育事业的奠基人。遵照毛泽东“发展体育运动，增强人民体质”的方针，提出“体育要为广大人民群众服务”。组织多种形式的全民健身运动，举办全国运动会，建设基层体育组织。1965年1月向毛泽东推荐徐寅生《关于如何打乒乓球》的讲话，对促进“又红又专”的运动队建设产生重大作用。他注重体育运动作风建设，提出不怕苦、不怕难、不怕伤的“三不怕”和思想、身体、技术、训练、比赛“五过硬”的口号，反对骄娇二气，使中国体育运动水平在短时期内迅速提高，一些项目达到世界先进水平。在他的亲自关怀下，乒乓球、举重、登山、游泳、田径等项目先后产生了一批世界冠军和世界记录，篮球、足球、排球水平也有很大提高。

1966年“文化大革命”开始后，遭到林彪、江青反革命集团的诬陷迫害。1967年1月在人身安全遭受威胁的情况下，经周恩来安排，被转往西山。不久即失去人身自由，被立案“审查”。在诬陷面前，他坚贞不屈，为党和国家的命运担忧。1969年6月8日在糖尿病恶化的情况下被注射葡萄糖，9日即因糖尿病酸中毒而含恨去世。1973年2月，毛泽东就贺龙的问题作了自我批评，指示为其平反。1974年9月29日中共中央发出25号文件，为其恢复名誉，但不彻底。1975年6月9日在北京八宝山革命公墓为他举行骨灰安放仪式，周恩来抱病出席讲话，肯定了他的历史功绩。1982年10月16日，中共中央发出《关于为贺龙同志彻底平反的决定》的49号文件，对贺龙的一生给予了高度评价，指出他是“我党的优秀党员，久经考验的无产阶级革命家，卓越的军事家，是我军的创始人之一”。其主要著述收入《贺龙军事文选》。